Model for smertetransduktion

SMERTEFYSIOLOGI

ULTRA KORT

Nociception er den neurale process der behandler et skadeligt eller potentielt skadeligt stimuli, hvor smerte er en oplevelse der kan forekomme på baggrund af nociception. Nociception er derfor selve signalet, som sendes fra vævet op til hjernen, af de nerver der hele tiden prøver at beskytte os. Smerte og nociception er ikke det samme. Derfor behøver der ikke være smerte bare fordi der er nociception, og der kan godt forekomme smerte uden nociception.

INDHOLDSFORTEGNELSE

  • DEFINITION AF NOCICEPTION AF IASP
  • DET NOCICEPTIVE SYSTEM
    • TRANSDUKTION
    • TRANSMISSION
    • DESCENDERENDE MODULERENDE BANER OG ON-/OFF-CELLER
  • PERCEPTION
  • REFERENCER

DEFINITION AF NOCICEPTION

For at forstå smerte, må vi starte med at få definitionen af nociception på plads:

“The neural process of encoding noxious stimuli.”
– International Association of Study of Pain (IASP)

.. Eller på dansk:

“Den neurale process der behandler et skadelig eller potentielt skadelig stimuli.”
– Smertefribevægelse

Lad os starte med en overordnet gennemgang af det nociceptive system.


 

DET NOCICEPTIVE SYSTEM

smerte-behandling

 

Helt overordnet er det nociceptive system ansvarlig for at sende oplysninger om potentiel vævsskade fra vævet op til hjernen. Som set på figuren til venstre, består systemet af transduktion, transmission, modulation og perception.

Når du stikker dig på en nål, kommer et skadeligt eller potentielt skadeligt stimuli udefra (eng: noxious stimuli), og der sker en omdannelse af stikket til et elektrisk signal. Dette kaldes transduktion, og dækker over en omdannelse af et termisk, kemisk eller mekanisk signal til et elektrisk signal.

Dette signal bliver sendt ind til rygmarven, hvor der sker en transmission, hvilket vil sige at signalet overgår til andre nerver.

I rygmarven kan der også forekomme en styrkeændring (forstærkning eller svækkelse) af signalet, hvilket kaldes en modulation. Efterfølgende bliver signalet til sidste ende sendt op til hjernen, hvor signal indgår i hjernens perception (opfattelse) og bliver behandlet til at skabe en smerteoplevelse, som tilskynder forandring. I dette tilfælde fjerner du nålen fra din finger, suger måske det piblende blod væk, og tager et plaster på hvis det er nødvendigt. Smerten har altså været hensigtsmæssig, og har fået dig til at beskytte fingeren.

Key point
Nociception er den neurale proces, der behandler et skadeligt eller potentielt skadeligt stimuli. Det nociceptive system er ansvarlig for at sende oplysninger om potentiel vævsskade fra vævet op til hjernen. Nociception er ikke det samme som smerte.

TRANSDUKTION

Ude i kroppen har vi forskellige nerver der passer på os. Disse nerver kan inddeles i forskellige typer (5)

  • Aβ (beta)-fiber – Sensor motorisk
  • Aδ (delta)-fiber – Nociceptiv
  • C-fiber – Nociceptiv

Disse nerver, som sender signal fra huden og op til hjernen, kaldes afferente nerver. De har to ender, hvor enden ude i vævet (periferien) kaldes den terminale ende, og enden som slutter i rygmarven, kaldes den centrale ende. 

I dag vil vi beskæftige os med de nerver, som er involveret i nociception, dvs. Aδ(delta)-fibre og C-fibre.

For at disse nerver sender et signal, skal de påføres et stimuli der potentielt er skadeligt, også kaldet et skadeligt stimuli.

Der findes forskellige stimuli der kan starte et nociceptivt signal, nemlig varme, kulde, kemisk og mekanisk stimuli. Ude i nervens terminale ende sidder, der forskellige receptorer som kan reagere på en bestemt type stimuli (figur 2).

Figur 2. Forskellige stimuli kan starte et nociceptivt signal. Er du interesseret i at lære mere om disse receptorer, kan du læse mere her (2,3).

Når et potentielt skadeligt stimuli rammer vævet, opfanger den specifikke nerve dette stimuli og starter et nociceptivt signal der bliver sendt ind til rygmarven. Denne proces kaldes for transduktion.

SENSIBILISERING

Ude ved den terminale ende kan der ske det, der kaldes perifer sensibilisering, hvilket er en øget sensivitet (følsomhed) til et afferent nerve-stimuli. Der skal altså mindre kraftigt stimuli til end normalt, før et signal fra den terminale ende sendes videre op til rygmarven. Det forekommer fx. ude i periferien, når kroppens væv beskadiges.

Inflammation er navnet på det respons, som kroppen laver når den skal fjerne fremmede og/eller ødelagte celler. På grund af dette oprydningsarbejde, skaber inflammationen derfor en helt naturlig sensibilisering i periferien, så der skal et meget lille stimuli til, for at de nociceptive nerveceller sender et signal op til hjernen om at passe på. Dette er årsagen til at man dagen efter, at have vrikket om på foden, har så ondt at man nærmest ikke kan gå og får mere ondt ved berøring. 

Er man interesseret i disse signalstoffer fra immuneforsvaret og smerte, kan du læse mere her (3)

Når du har vrikket om på foden, vil du dagen efter have ondt ved normal gang, og du vil have en forøget smerte ved tryk eller belastninger. Det sker fordi kroppen er i gang med at slå de fremmede og/eller ødelagte celler ihjel vha. immunsystemet. Signalstofferne, som kroppen bruger til denne opgave, er med til at øge smertefølsomheden overfor tryk eller belastninger.

NEUROGEN INFLAMMATION

Den nociceptive nerve kan også blive sensibiliseret uden der er en vævsskade og/eller fremmede celler.
Og hold fast, for nu bliver det en smule teknisk. Når en nociceptiv nerve bliver ramt af et stimuli, vil de tilsvarende receptorer der omdanner enten mekanisk, kemisk eller termisk stimuli til nociception åbne for natriumkanalerne (Na+) i nervecellen. Dette fører til et aktionspotentiale der nu vandrer ned langs nerven, og ind til det dorsale horn i rygmarven, for derefter at blive videreført op til hjernen.
Ude ved den terminale ende af nerven, hvor stimuliet er påført, kan nogle bestemte nerver kaldet peptidergic nerver, udskille neuropeptiderne substans P og CGRP (calcitonin gen-relateret peptid). Disse neuropeptider medfører vasodilation (en øgning i blodkarenes omkreds), plasma extravasosation (en lækage af plasma fra blodkarrene) og andre effekter der producerer neurogen inflammation (1). Dette sker når vi f.eks. klør os selv. Efter at have kløet os selv vil de fleste opleve rødme eller røde striber der hvor man har kløet. Dette kaldes neurogen inflammation.

TRANSMISSION

Efter transduktion hvor det potentielt skadelige stimuli bliver omdannet til et nociceptivt signal, bliver det sendt ind til rygmarven.
Inde i rygmarven lander signalet ude fra periferien i rygmarvens baghorn, også kaldet det dorsale horn (figur 3).

Laminae i rygmarven

Figur 3. Rygmarvens baghorn (det dorsale horn).

I det dorsale horn skal den afferente nerve videregive sit nociceptive signal. Dette sker ved at den afferente nerve i den centrale ende udskiller signalstoffer i den synaptiske kløft, som er mellemrummet mellem to nerver, hvor de sender signalet til hinanden (figur 4). Signalet bliver derfor ikke bare videregivet, da signalet fra den perifere nerve skal udskille nok signalstof til at det bliver opfanget af nerven i CNS (centralnervesystemet), som derefter kan videresende signalet til hjernen.

Figur 4. Transmission i den synaptiske kløft.

Den signalgivende nerve fra periferien kaldes den præsynaptiske neuron, mens den modtagende kaldes den postsynaptiske neuron (figur 4). Den postsynaptiske neuron opfanger signalet og videresender det til hjernen.
I det dorsale horn ved den synaptiske kløft, støder der også andre neuroner til i denne figur. Descenderende neuroner kommer fra hjernen og fra interneuroner, der sidder i rygmarven. Disse neuroner kan modulere hvordan signalet transmitteres fra den præsynaptiske neuron til den postsynaptiske neuron. Dette kan ske både som et fremmende signal, der betyder at signalet forstærkes og bliver sendt kraftigere videre, eller som et hæmmende signal, der hæmmer videresendelsen af signalet.

CENTRAL SENSIBILISERING

I rygmarven kan der ske en ændring i, hvor godt den præ- og postsynaptiske neuron kommunikerer. Bliver der gentagende gange udskilt signalstoffer fra den præsynaptiske neuron, vil der til at starte med ske en akut central sensibilisering. Dette foregår ved, at den postsynaptiske neuron ændrer måden hvorpå den åbner for nye receptorer, så den bliver endnu bedre til at opfange signalet fra den præsynaptiske kløft.

Fortsætter dette i længere tid, vil der forekomme en central sensibilisering i en senere fase. Her ændrer den postsynaptiske neuron markant karakter og kan udskille signalstoffer, som den sender retrogradt (baglæns) i den synaptiske kløft. Her påvirker disse signalstoffer den præsynaptiske neuron til at udskille endnu flere signalstoffer, så der kan starte et signal i den postsynaptiske neuron, som videresendes til hjernen.

Hjernen kan blive så god til at opfatte smerte, at de postsynaptiske nerver i rygmarven kan skabe et nociceptivt signal til hjernen UDEN input fra perifere nerver. 

DE DESCENDERENDE MODULERENDE BANER OG ON-/OFF-CELLER

De neuroner der løber fra hjernen og hjernestammen, ned til rygmarven, kaldes descenderende modulerende baner.
Disse har en direkte effekt på, hvordan transmissionen mellem de pre- og postsynaptiske neuroner fungerer. Dette kan både være et fremmende eller hæmmende signal. De descenderende modulerende baner kan både lave et signal der er pro-nociceptivt (forstærker signalet fra rygmarven) eller anti-nociceptiv (hæmmer signalet fra rygmarven).

On- og off-celler findes i hjernen og kan reagere på tre forskellige måder, når de modtager en nociceptivt signal (5).

  • On-celler: Åbner for signalet og tillader det nociceptive signal at passere videre.
  • Off-celler: Lukker for signalet og stopper signalet, så det ikke får lov til at komme videre.
  • Neutralceller: Man er endnu ikke helt klar over hvilke funktioner disse har.
Key Point
Descenderende modulerende baner kan både svække og forstærke det nociceptive signal, alt efter hvad der findes bedst for kroppen i den givne situation.

PERCEPTION

Det nociceptive system, som er beskrevet ovenover, er et system der hele tiden prøver at opfange, om der et skadeligt eller potentielt skadeligt stimuli på færre. 

Derfor er nociception ikke lige med skade, men indgår som en del af den processering der sker i hjernen når der skabes en smerteoplevelse.

Vores processering er altafgørende for om vi oplever smerte, og den perception og processering der sker, har vi kun en lille indsigt i og især hvad angår de direkte processer.
Dog kan vi se via studier, at denne processering foregår og er et vigtig led i smerte. Herunder er der beskrevet tre studier der kigger på hvordan denne processering kan påvirke vores smerteoplevelse:

  • I studiet af Bayer et al. 1998, udsættes forsøgspersonerne for en maskine der sænkes ned over deres hoved, med det formål at give forsøgspersonen ondt i hovedet. I studiet finder de, at jo større en intensitet de stimulerer med, desto mere smerte mærker forsøgspersonerne. Det interessante ved dette studie er, at maskinen slet ikke gør noget, og at det er rent placebo, men på trods af dette oplever forsøgspersonerne stadig en smerte.
  • Studiet af Moseley et al. 2008, viser at det visuelle system kan både forværre og mindske smerten, men også ændre størrelsen på hævelsen af den givne kropsdel.
    Det gjorde det på den måde at man satte personer med kroniske smerte til at bevæge sig i et kvarter. Her målte man hævelse og smerteniveau. Så gav man dem nogle briller på som først forstørrede deres kropsdel, hvorefter de bevægede sig igen et kvarter. Næste trin var de så fik nogle briller på der formindskede deres kropsdel og igen skulle de bevæge det i et kvarter. Her så de, at der var en signifikant mindre smerte og hævelse, når personerne havde de briller på, som formindskede kropsdelen.
Studiet af Moseley et al. 2008 viser, at på trods af at det mekaniske stimuli er identisk, ændres forsøgspersonernes smerte og hævelse som direkte konsekvens af hvordan synet er påvirket. Forstørrer brillerne den smertende kropsdel, bliver smerten større. Gør brillerne den smertende kropsdel mindre, bliver smerten også mindre. 
  • Studiet af Atlas og Wager 2012, viser hvordan vores forventninger former den smerte vi mærker. Studiet er et opsamlingsstudie, hvor forfatterne kigger på alle studier der har relevans. Udfra alle de studier de finder laver de en samlet konklussion. Her fandt de ud af, at vores forventninger om et smertefuldt stimuli ændrer den oplevelse vi har af vores smerte, trods der ingen forskel er på det mekaniske stimuli.

Der findes mange flere artikler der indirekte beskriver den processering, der sker i hjernen og selvom vi ved meget lidt om de direkte mekanismer, ved vi at det er altafgørende for vores smerteoplevelse.

 

Er du mere nysgerrig på moderne smertebehandling, så læs mere her. Kunne du tænke dig en gratis indledende konsultation, så kig forbi os i Aarhus C.

REFERENCER

(1): Schaible, Hans-Georg m.fl.: Update on peripheral mechanisms of pain: beyond prostaglandins and cytokines. I: Arthritis Res Ther., 2011, s. 1-8 (Artikel) 

(2): Dubin, Adrienne E. og Ardem Patapoutian: Nociceptors: the sensors of the pain pathway. I: J Clin Invest., 2010, s. 3760-3772 (Artikel)

(3): Pinho-Ribeiro, Felipe A. m.fl.: Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation. I: Trends Immunol., 2017, s. 5-19 (Artikel)

(4): IASP Terminology. Udgivet af IASP. Internetadresse: https://www.iasp-pain.org/Education/Content.aspx?ItemNumber=1698 – Besøgt d. 27.06.2019 (Internet)

(5): Høgh, Morten m.fl.: Smertebogen. 1. udg. Munksgaard, 2017. (Bog)

(6): Bayer, TL m.fl.: The role of prior pain experience and expectancy in psychologically and physically induced pain.. I: Pain, 1998, s. 327-331 (Artikel)

(7): Moseley, Lorimer m.fl.: Visual distortion of a limb modulates the pain and swelling evoked by movement. I: Current Biology, 2008, s. R1047-R1048 (Artikel)

(8): Atlas, Lauren Y. og Tor D. Wager: How expectations shape pain. I: Neuroscience Letters, 2012, s. 140-148 (Artikel)